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涨知识,带你剖析重症肌无力的发病机理

2016年07月08日      来源: www.yodak.net立即咨询|预约挂号

重症肌无力的发生主要是由于横纹肌肌膜烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)自体免疫出现问题。基本病理变化是突触后膜表面面积减少、nAchR含量降低。

正常疲劳是肌肉连续收缩释放出Ach数量递减,MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍。Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位,MG的NMJ由于AchR数目减少及抗体竞争作用,使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位,运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱,此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的眼肌和脑神经支配肌肉。

用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物,可测得病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体,抗体阻滞降解突触后膜受体,使自身抗原(nAchR)活性降低,突触后膜表面积减少。由于神经-肌肉接头传递障碍,因而出现肌无力症状。后期肌纤维变性萎缩,纤维组织取而代之。

Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏,并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab,用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫复合物沉积。MG患者肌肉活检切片也发现AchR明显减少,从而确定AchR-Ab的致病性,为MG自身免疫学说提供有力证据。将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病,这些证据可满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)。约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab,MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab,使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。

MG的自身免疫应答异常尚未阐明,约70%的MG病人胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺疾病,50%~60%合并胸腺肥大及淋巴滤泡增生,切除胸腺后病情改善。胸腺为免疫中枢,在重症肌无力发病中起重要作用。

此外,正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid cells),该细胞类似横纹肌并载有AchR。在某些特定遗传素质个体,某种病毒具有对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism),可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化,诱导AchR-Ab形成,也有致疾病的潜在危险,可能是约10%的MG患者发生胸腺疾病的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞,IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4)激活,由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中浆细胞产生。

MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell,NKT)及其他淋巴细胞表型变化,此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。

MG病人常伴其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎、干燥综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺炎及多发性肌炎等,有些MG病人虽不合并自身免疫病,但可检出自身抗体,如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗胰岛B细胞抗体等。

MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高,提示发病可能与遗传因素也有关。

主要病理改变如下:

MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%~20%的MG患者发生肌萎缩,常见神经源性和肌源性损害,可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等。

青少年患者肌肉损害发生率较高,约42%,儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平,Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少,NMJ突触前膜变宽,囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长,初级突触间隙由正常的200A°增宽至400~600A°,突触皱褶减少、变浅,表面破碎和皱缩,缺乏次级皱褶,突触间隙可见基底膜样物质聚积,构成神经肌肉传导阻滞基础,称为突触间失神经作用。

约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia),局限于胸腺髓质生发中心,年轻病人出现率高。10%~15%的MG病人合并胸腺疾病,MG合并胸腺疾病病理组织学改变可分为三型:上皮细胞型、淋巴细胞型及混合细胞型(上皮细胞与淋巴细胞),少见胸腺疾病有梭形细胞疾病及霍奇金肉芽肿,各占约1%。胸腺疾病一般为良性。

由上文可知:乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递等三方面任何一处出现问题都有可能诱发重症肌无力。